儿童低级别胶质瘤的靶向治疗前沿研究，最近的科学进展已经改变了小儿低级别胶质瘤(pLGG)的生物学格局。对于驱动肿瘤生长的分子改变(常见的是MAPK通路)的认识，为基于组织病理学和遗传异常相结合新分类的完善提供了更多支持。这些进展为靶向治疗铺平了道路，显著扩大了pLGG患儿的治疗选择，并可能改变未来这些疾病的标准管理。

　　流行病学与临床管理

　　低级别胶质瘤约占儿童脑肿瘤的三分之一，是儿童中常见的脑肿瘤。pLGG常发生于后颅窝，但可发生于整个大脑和脊柱，特别是幕上或中线结构。虽然组织学相似，但发生于儿童的低度胶质瘤在生物学上与成人胶质瘤不同。pLGG治疗后的预后通常都很好，毛细胞星形细胞瘤的10年总生存率为96%，其他低级别胶质瘤的10年总生存率为85%。

　　然而，尽管预后良好，患者往往会留下一些神经功能缺损，这些可能包括神经感觉障碍、内分泌疾病、运动无力和协调或认知障碍。因此，目前的治疗旨在维持这种良好的预后，同时提高功能预后和减少治疗相关并发症。在可行的情况下，完全手术切除可治愈pLGG，但即使是不完全切除也可能导致肿瘤休眠时间延长。对于不能仅通过手术治疗的胶质瘤，可以使用额外的治疗来阻止肿瘤的进展。放射治疗pLGG的结果是5年无进展，总生存率为87%和96%；然而，对于患有低级别神经胶质瘤的儿童，往往会避免放疗。相反，化疗常用于进展性或未完全切除的低度胶质瘤的幼儿，以延迟或避免放射治疗的需要。以卡铂为基础的治疗方案经常被用作一线治疗，已证明3年无进展生存率为52%至83%。替代化疗方案，包括长春碱或联合硫鸟嘌呤、丙卡巴嗪、洛莫司汀和长春新碱(TPCV)等，也已被用于类似的有效性。尽管pLGG患儿的生存期仍然很好，但复发或进展性肿瘤可能需要多种治疗方案。

　　pLGG的新靶向治疗

　　pLGG中驱动基因改变的发现导致了靶向治疗，尤其是针对这些肿瘤中经常改变的MAPK通路。Selumetinib (司美替尼)是一种口服MEK1/2抑制剂，在pLGG中被广泛研究。在一项针对38名复发和难治性pLGG患儿的司美替尼一期研究中，推荐的2期剂量(R2PD)被确定为25 mg/m2/次，每日两次。在RP2D治疗的25例患者中，5例(20%)部分缓解，2年无进展生存期(PFS)为69%。这些数据为正在进行的司美替尼在6个生物学和组织学上有缺陷的儿童进展性/复发性胶质瘤中的2期试验提供了基础。该试验的一些数据现已公开。进行性/复发性毛细胞星形细胞瘤的儿童与NF1无关，但伴有BRAF改变(KIAA1549BRAF融合或BRAFV600点突变)，36%获得了持续的部分缓解，2年无进展生存期为70%。在NF1和复发/进展性低级别胶质瘤患儿中，40%获得了持续的部分缓解，2年无进展生存率为96%。常见的3/4级不良事件包括CPK升高(10%)和皮疹(10%)。

　　目前还不清楚个体毒性的频率和严重程度如何在不同药物之间存在差异，或者哪种药物将被证明对pLGG有效。BRAF的直接抑制剂，如dabrafenib（达拉菲尼）和vemurafenib（维莫非尼），可能是另一种有前途的pLGG治疗方法。这些药物是BRAF激酶的强效选择性抑制剂，在含有BRAFV600突变的pLGG中有显著的反应。目前正在进行的研究正在研究BRAF抑制剂对BRAF突变体pLGG的应用(NCT02684058, NCT01748149)。靶向BRAF单体形式的第一代BRAF抑制剂不应用于BRAF融合的肿瘤，那里可能会发生矛盾活化。幸运的是，第二代BRAF抑制剂绕过了这一影响，可以用于BRAF融合或突变。这些药物的早期临床试验正在进行中，但可能显示出希望。

　　虽然我们对pLGG分子驱动因素理解有所扩展，但许多关于如何更好地治疗这些肿瘤的问题仍然没有答案。目前的研究将发展我们对MEK抑制剂的理解，以及相关毒性的管理。由于pLGG可能与严重的发病率相关，因此这些研究不仅要比较放射学进展，还要比较传统和靶向治疗方案之间的生活质量、毒性和功能预后，以极大限度地为患者提供这些预后，这是很重要的。当然，我们目前能确定的是，手术切除仍是低级别胶质瘤的一线治疗方案，可从根本上提高生存率，改善预后，INC旗下世界神经外科顾问团（WANG）的专家成员德国巴特朗菲教授极为擅长在安全的前提下手术切除肿瘤，甚至可以做到全切，而世界儿童神经外科专家James T. Rutka教授对于靶向治疗和分子分型拥有多年临床经验，可以为患者带来不同治疗思路，国内患者可预约INC国家专家听取远程咨询，获取国际前沿的治疗方案。

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