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【血管胶质瘤】血管胶质瘤概况

血管胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一。尽管以外科手术治疗为基础,结合术后放化疗的综合性治疗广泛应用,但是恶性胶质瘤患者中位生存期仍不超过15个月,肿瘤易复发,患者死
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  血管胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一。尽管以外科手术治疗为基础,结合术后放化疗的综合性治疗广泛应用,但是恶性胶质瘤患者中位生存期仍不超过15个月,肿瘤易复发,患者死亡率极高。

血管胶质瘤

  血管胶质瘤是一种典型的血管依赖性实体肿瘤,丰富的肿瘤血管生成和难以抑制的肿瘤血液供应一直是临床治疗的难点之一。抗血管新生的化疗成为胶质瘤研究的新热点,但是临床应用中发现抗血管生成药物治疗的效果却远不如预期。因此,研究者预测肿瘤血液供应可能存在区别于传统血管生成的新的形式。血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)现象是最早Maniotis等在恶性黑色素瘤的研究中发现的一种不依赖内皮细胞的肿瘤微循环模式,指具有“内皮细胞功能”的肿瘤细胞通过自身变形、基质重塑形成的管道结构,管道内可见红细胞。该管道结构中,肿瘤细胞呈现去分化、胚胎化等多种表型,兼具“内皮细胞”与“肿瘤细胞”的双重特质。
  近期血管生成拟态在多种人体恶性肿瘤如肝细胞癌、非小细胞肺癌、乳腺癌中得到证实。胶质瘤中也存在血管生成拟态现象,与胶质瘤恶性程度密切相关。由于血管生成拟态的存在,极大地限制了抗血管新生药物的治疗效果。因此,对胶质瘤肿瘤血管生成拟态的分子机制研究,对于胶质瘤的基因治疗具有重要意义。
  1.肿瘤血管生成拟态的发现和结构
  近年来以贝伐单抗为代表的血管生成抑制剂在胶质瘤的治疗中远达不到预期的疗效,往往产生“化疗抵抗性”,提示胶质瘤的血液供应可能存在新的、有别于传统血管生成的形式-血管生成拟态。VM最早是1999年Maniotis在高侵袭性黑色素瘤中发现的,这种富含基质成分却无内皮细胞的管状结构在透射电镜下观察到有血红蛋白和血浆成分穿行。
  免疫组织化学染色结果显示,这种管状结构部分碘酸雪夫染色(Periodic Acid-Schiff stain,PAS)强阳性,提示富含基质成分,但内皮细胞标志物CD34阴性,提示不含血管内皮细胞。进一步的组化结构显示:这种管状结构富含层粘连蛋白,胶原蛋白IV和VI,硫酸肝素蛋白多糖,肿瘤细胞的表型也发生了向内皮细胞表型的转化,形成上述管状结构,管内染色可见血红蛋白、红细胞、血小板等血液成分。这种具有“内皮细胞表型”的肿瘤细胞通过细胞自身变形、增殖、迁移、基质重塑形成等复杂过程形成管道结构,为肿瘤的侵袭性生长提供血供的现象称为血管生成拟态。
  随着研究的深入,在更多的实体肿瘤中发现了VM现象的存在,例如肝细胞癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、胃间质瘤、乳腺癌、肾透明细胞癌等。关于VM的体外检测,最经典的方法就是PAS-CD34的免疫组化双染鉴定,肿瘤组织的管腔结构,其中内皮标记CD34(或CD31)阳性染色,同时PAS阳性染色的为肿瘤血管;而内皮标记CD34(或CD31)阴性染色,同时PAS阳性染色的为血管生成拟态的管状结构。还有一种检测方法是基于matrigel的三维体外培养模型下的肿瘤细胞培养,如果肿瘤细胞生长排列呈网状分支状的三维结构,则提示肿瘤细胞的表型分化,具备血管内皮细胞表型。另外,通过X射线显微断层摄影3D重建方法,在体外肿瘤细胞三维培养模型中也观察到了这种富含糖蛋白的管腔结构。
  2.胶质瘤血管生成拟态的发现
  胶质瘤的血管生成拟态现象最早由中山大学陈忠平教授课题组于2005年发现并报道的,收集了45例WHOII-IV级的星形胶质瘤组织,在2例组织中发现了PAS(+)/CD34(-)的管腔结构,证实了在胶质瘤中VM的存在。进一步在101例胶质瘤样本中,13例的高级别胶质瘤组织发现VM的存在,VM的阳性率与肿瘤的恶性程度和侵袭性呈显著正相关关系,预示着患者的不良预后。
  3.胶质瘤血管生成拟态的发生和调控机制
  3.1胶质瘤血管生成拟态的形成过程
  关于胶质瘤的血管生成拟态病理生理基础目前主要包括以下几个方面:
  ①肿瘤细胞的“干细胞样”转化。既往的研究,通过基因芯片技术,在发生VM的细胞的基因表型分析中,发现了包括内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、造血细胞、神经元组织、平滑肌细胞以及以上前体细胞特有的基因表达。这些结果表明,发生VM的肿瘤细胞可能恢复为多能特征,表现胚胎样表型,发生“干细胞样”转化。在滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性间皮瘤和上皮样肉瘤等一些具有双向分化的恶性肿瘤中,也检测到VM的存在,这些研究表明形成VM,肿瘤细胞必须具备多能分化能力,表现“干细胞样”特征。
  最近通过活细胞成像技术,MeiX等人采集了64例胶质母细胞瘤组织,也证实了恶性胶质瘤干细胞可以分化成内皮细胞,促进恶性胶质瘤VM,以上结果进一步又在裸鼠移植瘤模型中得到了验证。
  ②肿瘤缺氧环境诱导VM发生。在胶质母细胞瘤中,过快地肿瘤细胞增殖速度,导致肿瘤微血管生成的相对滞后,进而在肿瘤的局部形成缺氧微环境。这种缺氧微环境下,肿瘤细胞自主排列成管腔样通道结构,这些排列VM通道的肿瘤细胞是维持肿瘤恶性生物特征的关键,也具有一些内皮细胞功能和表型。同时缺氧微环境也激活一些相关的信号通路和分子,例如缺氧微环境下,脯氨酰羟化酶活性降低,允许缺氧诱导因子(HIF)α亚基逃避vonHippel-Lindau介导的降解。HIFα亚基在细胞质中积累,在那里它们结合HIFβ形成异二聚体,随后易位至细胞核以激活靶基因的转录。另外,缺氧抑制HIF的降解,从而允许HIF-1α或HIF-2α在细胞核进行定位,并随后与靶基因的缺氧反应元件结合,如血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体、EMT诱导因子和肿瘤干性维持相关基因等,导致VM发生。
  ③肿瘤微环境中的高间质液压(IFP)诱导血管生成拟态。肿瘤快速细胞增殖和微循环中的无组织灌注引起的高间质液压增加,使内皮细胞进入肿瘤的屏障,导致肿瘤中心的缺氧环境的形成。这种缺氧引发具有“干细胞特性”的肿瘤细胞形成VM通道并连接到内皮依赖性血管,进而形成早期的VM结构,这种结构是肿瘤微血管和VM结构共存的混合结构,VM网络与具有“干细胞特性”的肿瘤细胞在空间和时间上的相关性表明这些细胞是VM形成的早期驱动力。
  ④基质重塑是血管生成拟态形成的关键步骤。在VM的鉴定实验中,PAS阳性染色的基质层覆盖VM结构的内表面。目前已知的基质成分包括层粘连蛋白、胶原蛋白、粘多糖、F组织因子以及其抑制剂。前几个成分也是血管基底膜的组成成分,促进VM结构与肿瘤微血管的连接和贯通。而F组织因子以及其抑制剂之间的平衡是调节抗凝血功能,维持VM血液流动的关键调节机制。
  ⑤免疫细胞参与VM形成。在胶质母细胞瘤中,肿瘤细胞能招募肿瘤相关免疫细胞,特别是肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophages,TAM)的M2型,并高度表达CD68和CD206。另外肿瘤细胞还可以分泌白介素4激活TAM细胞,使CD68、Arg-1和CD204表达上调。激活的TAM在VM阳性区域广泛募集浸润,激活并上调环氧化酶-2(COX-2)的表达,进一步激活前列腺素E(PEG2)和假定蛋白质1(EP1),通过蛋白激酶C(PKC)途径,促使胶质瘤VM形成。
  另外一些研究认为肿瘤细胞的调节极化形成、肿瘤营养代谢失调、炎症反应、成纤维细胞募集等因素也导致肿瘤VM。
  3.2胶质瘤血管生成拟态的调控机制
  根据上述胶质瘤VM的形成过程,许多分子和信号通路参与了对胶质瘤VM的调控。
  3.2.1缺氧相关信号通路和分子
  研究证明,缺氧能够诱导VM形成。而富含亮氨酸的重复序列和免疫球蛋白样结构域1(LRIG1)通过抑制EGFR/PI3K/AKT途径和上皮-间质转化(EMT)过程,抑制缺氧诱导的胶质瘤VM形成。在缺氧条件下,雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通过HIF-1α也参与神经胶质瘤的VM。在构建的体外缺氧胶质瘤模型中,研究发现Bcl-2也参与VM形成过程,通过抑制HIF-1α-MMP-2-MMP-14信号通路的激活,发挥抑制胶质瘤VM形成的作用。沉默Beclin-1也可以减轻缺氧诱导的VM形成。
  3.2.2VEGF和EGFR蛋白家族
  VEGF蛋白家族是胶质瘤血管生成的中心调控分子。近年来的研究也发现VEGF家族也参与胶质瘤VM调控。例如胶质瘤干细胞样细胞(GSLC)表达血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2),其在被VEGF激活后,通过GSLC介导趋化性,促进肿瘤细胞小管形成和关键VM标志物的表达增加。当胶质瘤干细胞(GSC)自噬发生时,通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT途径激活KDR/VEGFR-2的磷酸化,进而促进GSC形成VM。通过动态三维培养模型,也检测到VEGF在胶质瘤VM中的作用。EGFR蛋白的表达明显升高,它可通过激活其下游通路如AKT/PI3K激活层粘连蛋白5γ2和环氧合酶-2,进而激活VM形成。LRIG1在胶质瘤VM中的抑制作用,也是通过EGFR信号通路发挥作用。
  3.2.3MMPs家族
  基质金属蛋白酶在VM形成中具有重要功能,往往被认为是VM形成调控网络重要靶蛋白和效应器。有报道称MMP-14和MMP-2均将层粘连蛋白-5γ2降解为γ2'和γ2x片段,然后刺激肿瘤细胞侵袭和VM形成。在恶性胶质瘤中,MMP-14的表达和活化将MMP-2前体转化为活性MMP-2,影响基质重塑,进而影响胶质瘤VM。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)通过PI3K/ERK-MMPs信号通路,通过影响VM相关分子laminin5γ2的表达,促进胶质瘤VM。
  3.2.4非编码RNA
  近年来,关于非编码RNA(ncRNA)在恶性肿瘤发生、转移、侵袭性生长和肿瘤血管新生等过程中的调控作用成为目前肿瘤研究的热点之一。非编码RNA包括长链非编码RNA(lncRNAs)、微小RNA(miRNAs)和PIWI-interacting RNAs(piRNAs)等。长链非编码RNA是近年来新发现的一类分子量一般超过200个核苷酸的非编码RNA,具有调控肿瘤相关基因的表达和肿瘤生物学行为的作用。研究证实lncRNAHOXA-AS2在胶质瘤中表达上调,并与VM呈正相关。HOXA-AS2敲低可减弱胶质瘤细胞的细胞活力、迁移、侵袭和VM形成,抑制血管内皮钙粘蛋白(VE-cadherin)的表达,同时抑制MMP-2和MMP-9的表达和活性。
  HOXA-AS2发挥上述作用是通过与miR-373结合并对其表达产生负调节作用,进而影响EGFR介导的PI3K-AKT信号通路,影响VE-钙粘蛋白的表达水平,促进胶质瘤VM形成。另外,LINC00339在胶质瘤组织中的表达与胶质瘤VM形成正相关。LINC00339通过与miR-539-5p结合,抑制其表达,导致转录因子TWIST1的表达增加,TWIST1上调MMP-2和MMP-14的启动子活性,增加MMP-2和MMP-14的表达和活性,影响胶质瘤VM进程。
  miRNAs也是一类胶质瘤VM的重要调控因子。Xue等人的研究发现miR-Let-7f通过抑制periostin诱导的胶质瘤细胞迁移,来减少胶质瘤VM的发生。Li等人的研究证实miR-141在原发胶质瘤中的表达下调,miR-141可通过控制EphA2表达来调节胶质瘤细胞增殖、迁移、侵袭,进而影响胶质瘤VM形成。胶质瘤中miR-584-3p发挥肿瘤抑制功能,它通过拮抗缺氧诱导的ROCK1依赖性应力纤维形成来抑制肿瘤细胞的VM。以上结果提示非编码RNA是一类重要的胶质瘤血管生成拟态的调控分子。
  3.2.5其他分子和调控途径
  研究证实胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)表达与胶质瘤患者的VM形成呈正相关。IGFBP2与整联蛋白α5和β1亚基相互作用并以FAK/ERK途径依赖性方式增强CD144表达,或者通过激活转录因子SP1,激活CD144和MMP2(基质金属蛋白酶2),增强胶质瘤VM形成。也有研究发现水通道蛋白-1可能在胶质母细胞瘤迁移、侵袭和肿瘤VM形成中起作用,并且它可以作为新的诊断生物标志物和潜在的治疗靶标。
  在少突胶质细胞瘤中,下调galectin1基因表达,BEX2的表达显著降低,同时抑制胶质瘤VM形成,可能成为减轻少突胶质细胞瘤化疗抵抗的新的治疗靶标。
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