过去观点认为,弥漫性胶质瘤是相对匀质性的一种疾病,可以通过有限的全量细胞毒性药物得以有效的治疗,而这种治疗仅仅通过调整这些药物的应用剂量即可达到治疗效果。然而,如果发现...
过去观点认为,弥漫性胶质瘤是相对匀质性的一种疾病,可以通过有限的全量细胞毒性药物得以有效的治疗,而这种治疗仅仅通过调整这些药物的应用剂量即可达到治疗效果。然而,如果发现胶质瘤不同组织学亚型包含多种遗传学特征,每种肿瘤则需要独特的治疗方案,因此每个肿瘤患者的疗效评估必须与该肿瘤的分子特征相联系。应该开始研究肿瘤生物学与疗效之间直接的相互关系。
我们可以假设:特定的遗传学事件是胶质瘤发生发展的基础。因此肿瘤的临床生物学行为(生长速度、对治疗的反应)极有可能与每种亚型肿瘤特定蛋白通路的激活或失活有关。
很难阐明肿瘤发生的遗传学事件。即使在研究最为允分、用于研究星形细胞瘤进展的胶质瘤模型中,肿瘤一经产生就已经是低级别的侵袭性肿瘤(WHOII级星形细胞瘤)。在神经肿瘤学的领域内似乎不可能研究真正的肿瘤前病变。癌基因、抑癌基因(tumorsupressorgene,TSG)、生长因子或生长因子受体的定性和定量的异常.都可以促进肿瘤生长。癌基因和TsG通过点突变、重排、易值、删除、扩增和失活均可以便其功能失调。肿瘤基因组的异常可以导致该基因的过表达、表达厂调、失活或表达异常蛋白,对上述情况可以应用包括免疫组化在内的各种分子生物学技术予以评估。
表达谱分析的出现通过增加可分析的基因数量,并将重点转向研究基因表达分子的种类而为最终实现以肿瘤发生机制为基础进行分类再迈进一步。尽管表达谱分析法目前集中在以互补脱氧核糖核酸(complementarydeoxyri-bomucleicacid,cDNA)为研究对象的微阵列技术.但以蛋白组为基础的表达谱可以凸现影响肿瘤表型的确切分子。
部分胶质瘤发生的特定分子事件已经明确。H级星形细胞瘤与tp53抑癌基因的失活和第22q染色体的缺失有关。少支胶质细胞瘤常常表现为1p和19q染色体臂的等位缺失。一旦低级别胶质瘤进展到IH级间变性星形细胞瘤,再进展到胶质母细胞瘤,异常的遗传学事件将涵盖星形细胞瘤、少支细胞瘤和少支星形细胞瘤的特点。间变性星形细胞瘤和间变性少支胶质细胞瘤经常出现lo号染色体的缺失以及9号染色体p15/16基因复合物的删除。在有些情况下,分子遗传学分析可以帮助进行肿瘤分类。伴随EGFR扩增的胶质母细胞瘤几乎没Tp53的突变或17号染色体长臂的缺失。这两种截然不同的分子遗传学变化将胶质母细胞瘤分为两个不同的遗传学亚类,但这种分类并没有揭示肿瘤的基因型与临床生物学之间存在明确的相关性。最近对大样本脑肿瘤的
全面遗传学分析验证了这些发现.并发现脑肿瘤的部分遗传学特征与患者的年龄和预后生存时间相关。因此.基因突变、缺失与杂合性缺失(10ssofhet-erozygosity,LOH)可以成为胶质瘤不同组织学类型和分级的特殊标志。
上述许多遗传学异常将在本书的后续章节中详加论述(少支胶质细胞瘤IP和19q的LOH;胶质母细胞瘤中的磷酸酶及10号染色体缺失的张力蛋白同源区基因的异常)。其他有关的通路或遗传学异常虽已明确,但到目前为止尚未发现患者预后或治疗反应与这类异常(1G四四)存在直接关系。胶质瘤和胚胎源性脑肿瘤的某些巳知的异常将被述及,同时将讨论发现这些异常所应用的技术与方法。
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