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胶质瘤怎么治疗?脑胶质瘤靶向治疗取得了重要进展。

根据AVF3708g(BRAIN研究)和NCI06(NCI06)这两个Ⅱ期临床试验的结果,美国FDA在2009年首次批准了BEV用于治疗复发性胶质母细胞瘤(rGBM)。在美国临床肿瘤学会2013年年度会议上发表的第一线放化疗联合BEV治
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  脑胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤。高等别胶质瘤高度恶性,局部复发,对病人生命构成严重威胁。近几年来,专家们一直在寻找新的、有效的治疗方法,其中针对胶质瘤传导通路上特异分子的靶向治疗已成为热点,前期的临床试验结果表明:单分子靶向药物治疗对患者生存的改善作用有限,客观有效率不超过10%~15%。目前,胶质瘤的一线治疗方案仍然是手术。

胶质瘤治疗方法

  贝伐单抗(BEV)靶向治疗的研究进展。

  根据AVF3708g(BRAIN研究)和NCI06(NCI06)这两个Ⅱ期临床试验的结果,美国FDA在2009年首次批准了BEV用于治疗复发性胶质母细胞瘤(rGBM)。另外,BEV与洛莫司汀、伊立替康(CTP,11)、TMZ等其他化疗药物联合使用可以部分延长rGBM的总体生存期(OS)(Ⅱ级证据)。在美国临床肿瘤学会2013年年度会议上发表的第一线放化疗联合BEV治疗新诊断胶质母细胞瘤(nGBM)的III期随机临床试验结果表明,BEV可以适当延长病人的无进展生存期(PFS),但并没有改善OS(Ⅰ级证据)。临床研究资料表明,低表达MMP9的nGBM应用BEV能延长OS,而安慰剂组和BEV治疗组的OS分别为13.6个月和18.8个月(Ⅰ级证据)。在TCGA分型前神经元型中,IDH野生型nGBM的应用可延长OS,BEV组延长OS17.1个月,而安慰剂组延长12.8个月(I级证据)。目前,SNO和EANO成人胶质母细胞瘤诊疗专家一致认为,通过表达分析或MRI特征分析确定的前神经元型GBM可用于治疗BEV。与此同时,BEV还可以有效地控制水肿而不产生免疫抑制作用,在未来的免疫治疗和其它治疗的临床研究中将发挥重要作用(见《联合治疗》一章)。推荐使用BEV:推荐剂量为5mg/kg或10mg/kg,两种剂量的治疗效果相似。在病情进展之前,每2周静脉注射一次。高血压(发病率高达42.1%,高血压危象的发生率高达1.0%,可通过口服降压药进行有效控制)、疲乏或乏力、腹泻和腹痛等常见BEV并发症。但严重的不良反应包括胃肠道穿孔、与伤口愈合有关的并发症、严重或致死性出血、血栓栓塞、尿蛋白升高、过敏反应、输液反应、中性粒细胞减少、感染几率增加等,都是值得临床关注的问题。因为使用BEV患者短期(1个月)可影响伤口愈合,所以不建议在短期内进行再次手术。也不建议在颅内肿瘤手术、输液泵植入等术后短期内(1个月内)进行BEV治疗。

  提示:对于nGBM患者,除了有明确的分子标记物等检测结果指导外,在使用标准治疗方案时,不推荐联合应用BEV,因为该药只延长PFS,不延长OS。推荐使用BEV疗法,尤其是那些水肿范围较大的患者。

  脑胶质瘤抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗的研究进展。

  EGFR基因的突变和扩增往往会引起EGFR的过度激活,这是导致肿瘤细胞增殖失控的重要原因。EGFR在GBM中的突变集中于胞外结构域,包括框内缺失型突变(如常见的“EGFRvⅢ”突变)和错义突变。该单抗疗法以EGFR的胞外结构域为靶点,以防止EGFR的配体结合及随后的EGFR激酶激活。EGFR靶向扩增和胞外域变异是脑胶质瘤抗EGFR治疗的发展方向。

  目前,国内外大型医疗机构已经开展了抗EGFR治疗GBM的临床研究,但效果不理想。Schuster等研究发现,对nGBM患者,试验组PFS在放化疗后2~3周内与Rindopepimut肽疫苗(针对EGFRvⅢ突变体)联合使用PFS的比例为66%,而OS为21.8(Ⅱ级证据)。术后12周,Westphal等在nGBM准放化疗后加入尼妥珠单抗治疗,患者OS无显著性差异,中位OS试验组19.5个月,对照组16.7个月(P=0.7061),肿瘤全切组23.3个月(P=0.4068),对照组21个月(I级证据)。韦恩等人应用埃罗替尼联合替西罗莫司治疗rGBM,42例GBM患者12例病情稳定(29%),PFS=13%;16例间变性胶质瘤患者2例(12.5%),PFS=8%。受药物毒性限制,最大耐受剂量未达到预期效果(证据为Ⅳ)。2018年5月,AbbVie宣布,针对EGFR阳性GBM的一线抗体偶联药物depatuxizumabmafodotin进行了III期INTELLANCE1研究,该研究的中期分析结果表明,与ABT=414+标准疗法(放疗+替莫唑胺)相比,ABT=414+标准疗法没有生存益处。所以独立数据监测委员会建议提前终止这项研究。

  建议:常规使用抗EGFR药物治疗不推荐nGBM和rGBM患者。这类药物的应用还需要进一步结合分子标记的筛选来确定可能的受益者。

  ㈢其它靶向治疗。

  在GBM中首次发现了PTPRZ1(继发GBM,sGBM)融合基因及其4种融合方式,促进了针对PTPRZ1(继发GBM,sGBM)融合基因的治疗——伯瑞替尼的产生,这是中国从大规模模拟、靶点验证到高通量筛选等多个角度研究的首个治疗方案,也是国际上首个针对SGBM特异性亚型的靶向小分子化合物。现已在国内多个中心开展了Ⅱ-Ⅲ期随机对照临床试验。所有胶质瘤中都存在V600BRAF的改变,包括GBM,星形细胞瘤(AA),多形黄色星形细胞瘤(PXA)和青春期毛细胞型星形细胞瘤(JPA)。一个Ⅱ期的开放性、非依赖性的VE-BASKE研究(NCT01524978),研究了选择性BRAFV600激酶抑制剂维罗非尼在BRAF突变性胶质瘤中的作用。在4例间变性PXA患者中,1例对药物完全反应,2例有部分反应,但在3例间变性室管膜瘤和1例间变性室管膜瘤患者中,均观察到肿瘤复发,表明对BRAFV600突变的PXA患者的疗效最好。

  目标泛靶主要是通过抑制肿瘤细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如MAPK、PI3K等来实现对肿瘤细胞内酪氨酸激酶的抑制,从而达到抑制肿瘤生长的目的。大多数结果仍处于Ⅱ期临床试验阶段,尚无可靠的Ⅲ期临床数据,如应用阿西替尼联合TMZ方案进行rGBM试验等。目前,瑞戈非尼在TKIs的Ⅱ期临床试验结果非常显著,其治疗复发性GBM已被NCCN2020年指南和SNO及EANO成人胶母细胞瘤诊疗专家共识推荐,目前已进入Ⅲ期临床试验。

  在GBM患者中,3.0%~8.3%存在FGFRTACC融合,靶向FGFRTACC融合是一种很有潜力的治疗方法。JNJ是一种口服pan的FGFR抑制剂。

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