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胶质瘤生成细胞作用有哪些?

关于胶质瘤生成细胞,早在上个世纪20年代,Bailey就推测是同名的始祖细胞。到了上个世纪下半叶,随着电子显微镜技术和免疫组化技术的应用,这种推测得到了部分证实。我们在先前的胶质瘤...
  关于胶质瘤生成细胞,早在上个世纪20年代,Bailey就推测是同名的始祖细胞。到了上个世纪下半叶,随着电子显微镜技术和免疫组化技术的应用,这种推测得到了部分证实。我们在先前的胶质瘤细胞诱导分化实验中,也见到了瘤细胞由双极(梭形)向多极(星形)方向分化,星形细胞特有的标记蛋白GFAP表达增强等现象[I]。有鉴于此,大多数学者认为,胶质瘤细胞是由正常的胶质细胞在特定条件下恶变而成,而且这种转化在一定条什下还是可逆的。这种观点至今仍被大多数人接受。自从在成人脑中发现了神经干细胞,且其在移植实验中有潜在致瘤性,还在胶质瘤组织中分离到了与神经干细胞类似的具多向分化潜能的干细胞之后,对胶质瘤生成细胞的研究使众多学者发生了兴趣。

  1.传统观念面临的挑战:在胶质瘤的细胞组成上,多种胶质细胞,甚至有神经元参与的混合瘤并非罕见。针对这些现象,传统胶质瘤是由同名的正常细胞生成的观点,难于作出合理解释。事实上,即使是单一细胞命名的胶质瘤,构成肿瘤的细胞成分并不单一,异质性已是众所周知的事实。张氏也认为X21命名为混合性胶质瘤时,是差异性大于相似性,而单一名称的胶质瘤仅相似性大于异质性而已。异质性产生机制不明,据推测:一是在肿瘤的发生、发展过程中,两种正常细胞同时发生了异常的分子事件,并且都演变成了肿瘤细胞;二是其前体细胞发生了肿瘤性分子事件,成为具有不断分裂和增殖能力的瘤性细胞。第一种推测虽然较早被人接受,但其发生状态未免太理想化。第二种推测涉及到神经胶质细胞在胚胎发育与分化过程中的一系列至今尚未完全明确的基础理论问题。随着研究的深入,我们认为近年来至少在下列问题上取得了共识:神经元和胶质细胞的共同前体细胞是神经干细胞;少突胶质细胞和星形细胞较近的共同前体细胞是02A祖细胞。这些细胞在胚胎发育阶段或者在出生后的早期按固有的规律进行发育与分化,到了成年期则停留在机体中某些特殊部位,保留分化潜力,但不再分化。我们不难想象,如果这种具有多向分化潜能的干或祖细胞发生致瘤性分子事件后形成多种细胞成分肿瘤的机率远高于多种正常细胞同时发生致瘤性基因事件而演变成多种瘤性细胞成分肿瘤的机率。因此,从理论上讲,第二种推测比第一种可能更合理。目前,由于神经干细胞、肿瘤干细胞研究的不断深入,第二种推测越来越为人们所关注。

  2.新观点的崛起:Recht,Marshall,Hanahan和Berger等提出了胶质瘤的起源细胞是从室管膜下区迁徙来的突变神经干细胞,并非是肿瘤区域本身的突变细胞。根据是,在致癌剂ENU诱发鼠脑胶质瘤实验中,发现仔鼠发生肿瘤前先有成团的Nestin阳性细胞产生,随着观察时间延长,这些阳性细胞进一步增多和扩大后才形成瘤。而Nestin是目前公认的神经干细胞、肿瘤干细胞及其他们的前体细胞共表达的标志物,室管膜下区是富集神经干细胞的场所,上述的Nestin阳性细胞中存在突变的神经干细胞的可能性,否则不会有那么多的Nestin阳性细胞聚集。进一步研究发现,室管膜下区早期病变组织中和远离室管膜下区的肿瘤组织中的Nestin阳性细胞的其他分子变化存在显著差异,于是推测神经干细胞在室管膜下区突变后往脑实质中迁徙,产生了第二次突变。其过程可能是神经干细胞不对称分裂后产生一个新的干细胞和另一个前体细胞,在致癌因子作用下原癌基因被激活的神经干细胞产生突变,蛋白激酶使癌基因的表达产物磷酸化,并沉淀于细胞的一侧,不对称分裂时产生的前

  体细胞继承所有癌基因表达产物,并迁徙至远处的脑实质,继续恶性转变,形成肿瘤;而子代干细胞中的癌基因表达产物被清除,继续留在室管膜下区,仅保留潜在的增殖能力。若不能清除则该处也发生肿瘤。由此可见,突变的神经干细胞,在微环境如蛋白激酶等影响下,源源不断地提供向远处迁徙、能形成肿瘤的前体细胞:

  3.胶质瘤干细胞是直接生成胶质瘤的细胞:如果说突变的神经千细胞能生成胶质瘤是一种假说,那么脑肿瘤干细胞(Braintumorstemcell,BTSC)生成胶质瘤是毋庸置疑的事实。Derrington[8'',Kondo''9''和王氏’o;等已先后在体外培养的神经上皮肿瘤、C6和SHG一44等10多个胶质瘤细胞系,以及Singh''"-'',Hemmati[''2''jgnatoya`等在10多种不同类型的胶质瘤组织标本中均分离到了一种为数极少、具无限增殖和多向分化潜能、类同神经干细胞(Neurolstemcell,NSC)的细胞,研究者称BTSC,BTSC的特异标志物是CD133蛋白,用免疫磁珠和流式细胞仪分离得到的阳性细胞,在体外传代培养能继续获得呈球状生长的可以连续传代的细胞。相反,CD133阴性细胞则仅有数次分裂增殖,失去了连续传代的特征。在体内致瘤实验中,Galli"4和Singh-''s还发现CD133阳性细胞接种于SCID鼠脑内即使仅有102数量级的细胞也能成瘤,而CD133阴性细胞高达10,也不致瘤。BTSC的另一特征是向亲本肿瘤方向分化:在体外,Singhf-151和Gallif14}将BTSC在含血清培养液中培养,免疫组化检测贴壁生长的分化细胞,不再或很少表达CD133和Nestin,来源于髓母细胞瘤者则表达神经元标志物R-Tubulin;来源星形细胞瘤者则表达星形细胞标志物GFAP值得注意的是,同样是髓母细胞瘤,只有亲本肿瘤表达GFAP者才表达GFAP。在体内,SingP5〕和Galli114〕将BTS接种的鼠肿瘤与亲本肿瘤相比,两者无论在细胞形态,组织结构和分子标志物等方面均非常相似。以上的事实雄辩地说明,在多种神经胶质瘤中只有CD133阳性的BTSC具有无限增殖,向亲本肿瘤分化的特征,而BTSC分化后的CD13阴性细胞已不具致瘤性,因此BTSC是直接生成胶质瘤的细胞

  4.胶质瘤干细胞的来源:胶质瘤起源于突变的神经干细胞的观点尚未得到公认,最近Fomchenk等对胶质瘤的发生提出了三种模式,其中A模式接近于上述Recht等的新观点,认为肿瘤细胞群中所有的细胞,即使类型不同,但都来自同一种细胞。它们具有相同的突变体和固定的分化方向。B模式,是指肿瘤细胞群中各类细胞是可以互相转化的,其分化方向受微环境(微生态)控制。目前认定的肿瘤干细胞非但不一定是肿瘤起源必须的细胞,而且还有可能是肿瘤恶性进展过程中,继续恶变产生的返回到原始状态的细胞。因此,所谓的肿瘤干细胞不是真正惟一的直接生成肿瘤的细胞。C模式,指肿瘤细胞群中的细胞既有自身的,也有外来的杂合性群体。理由是胶质瘤在向正常脑组织侵袭性生长过程中,一方面把其中的纤维母细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等正常细胞纳为肿瘤基质成份。另一方面向远离肿瘤床的正常脑组织,甚至是骨髓和肝等组织征集细胞。因为已有实验证明,体外培养的神经干细胞有向脑肿瘤组织特异性迁徙特征_,骨髓间充质细胞和神经干细胞之间既可互相转化,又可定向诱导其向其他细胞谱系方向分化。

  5.起源细胞分化障碍在胶质瘤发生中的作用:探讨胶质瘤生成细胞不可避免地涉及到肿瘤的单克隆还是多克隆起源这个长期未能解决的根本问题。随着对肿瘤起源细胞分化障碍遗传本质的深人研究,这一难点有望得到解决现有基因工程技术已经证明有些分子与胶质瘤发生有关。

  已有研究证明,不同基因表达配合调控着不同类型胶质瘤的发生!最常见的星形细胞瘤是受Ras,V一Sre,RB和SV40调控的;多形性胶质母细胞瘤则受Ras,Akt,Nfl和C调控;PDGFR,RCAS/tv一a,INJ4rf则与少突细胞瘤发生有关;髓母细胞瘤的发生则与PTCH,SHH,户3和RB有关。值得提出的是,尽管不同的分子调控着不同肿瘤的发生,但细胞处于不同阶段的分化受阻或逆向分化是共同特征。我们都知道,Nestin和GFAP既是神经干细胞又是胶质瘤干细胞分化早期(祖细胞)和分化晚期(成熟细胞)的标志物。实验证明,将Ras和Akt联合导人Nestin阳性细胞可产生多形性胶质母细胞瘤,导人GFAP阳性细胞则未发生肿瘤。PDG可使神经干细胞的分化阻滞在Nestin阳性表达的祖细胞阶段,若将其导人GFAP阳性细胞则可逆向分化(去分化)成Nestin阳性细胞。已知PDGF无论在Nestin阳性表达的正常细胞还是肿瘤细胞都可通过自分泌作用使其受体PDGFR的表达得到加强,从而维持其高增殖和少分化状态。我们的实验也发现[19-211,与细胞增殖周期密切相关的CDC2等多个基因,在神经干细胞分化与神经节细胞胶质瘤去分化过程有关。总之,在分子遗传学方面,越来越多的证据提示,神经干细胞顺向分化阻滞或发生逆向分化时的调控分子就是胶质瘤发生的分子病因,如能找到更多的直接证据,有利于我们确定真正的胶质瘤生成细胞。

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